Hvad er kræft, og hvordan får min hund kræft?

Kroppen består af milliarder af celler. Alle er dannet ved gentagne kopieringer og delinger af bare én stamcelle, det befrugtede æg. Derfor har alle celler samme genetiske information. Efterhånden som kroppen vokser og udvikles vil cellerne specialisere sig til forskellige funktioner, muskelceller, hjerneceller, blodceller og så videre, men de bærer stadigvæk alle på den oprindelige information. Derfor får man samme resultat af en gentest, uanset hvilke celler man bruger til at udføre testen.

 

I det voksne individ har alle celler altså hver deres særlige job at udføre. Hvis der sker ændringer i en celles gener (mutation), kan det ske, at cellen holder op med at udføre sit job, og i stedet kan den give sig til at dele sig ude af kontrol. Det er starten til udvikling af kræft. Der skal mere end én mutation til for at udvikle kræft, for der er mange reguleringsmekanismer, som skal sættes ud af spillet, før man har en færdigudviklet ondartet kræftsygdom. Mutationer kan opstå helt spontant, eller de kan fremkaldes af forskellige miljøpåvirkninger som rygning, stråling, kemikalier osv. Derfor er mange kræftformer et resultat af alt det, vi udsættes for i løbet af livet, og også forklaringen på, at risikoen for at få kræft stiger med alderen.

 

De fleste mutationer sker i kropsceller som f.eks. hud eller knogler. Disse mutationer påvirker kun den individuelle hund, som de opstår i. Men hvis en mutation sker i en af de stamceller, som skal udvikles til en ægcelle eller sædcelle, bliver mutationen givet videre til den hvalp, som udvikles fra dette æg eller denne sædcelle. Denne hvalp vil have mutationen i alle sine celler, inklusive fremtidige æg- eller sædceller, og vil derfor også kunne give den videre til sine egne afkom. Nu er mutationen blevet arvelig. Nogle af disse mutationer kan være gavnlige, de fleste har ingen effekt og nogle er skadelige.

Hvis en hund har arvet en høj forekomst af nogle af de mutationer, som får cellerne til at dele sig ukontrolleret, så skal der ikke så mange yderligere mutationer til, før den udvikler kræft. Man kan sige, at den er født med en høj risiko for at få kræft. Dette kan måske forklare hvordan nogle storrygere kan leve et langt liv, eller hvorfor nogle få ikke-rygere dør unge af lungekræft.

Hvad er specielt ved HS?

På et tidligere tidspunkt i racens historie opstod der nogle mutationer i den europæiske bernerpopulation, som gav en høj risiko for en ellers meget sjælden type kræft, som hedder Histiocytært Sarkom (HS). Det specielle ved denne type kræft er, at den rammer histiocytterne, som er hvide blodlegemer, som har det job at krybe rundt i kroppen og æde bakterier. Fordi histiocytter befinder sig alle steder i kroppen, vil en kræft, som starter i disse celler kunne findes i alle mulige organer – og ofte på samme tid. Derfor er HS en meget aggressiv kræftform, som ofte rammer flere organer, som så svigter på samme tid. Der er indtil videre ingen effektiv behandling, og tiden fra man får stillet diagnosen, til hunden er død er typisk 2-6 uger.

 

I begyndelsen var det nok kun en enkelt hund, som havde HS-mutationerne, og denne hund var formodentlig sund og rask, da nogle af mutationerne, som giver HS kan være recessive, så man skal have mutationerne fra begge forældre for at udvikle sygdommen. Denne hund må være blevet brugt flittigt i avlen, og med brugen af linjeavl og avlsmatadorer blev mutationerne vidt udbredte i racen. Nogle af de tidlige helse-undersøgelser viste, at ca. 17% af Bernerne døde af HS. Det er nu almindeligt accepteret, at sygdommen er 250 gange hyppigere hos Bernere end hos de fleste andre racer.

DNA, mutationer og DNA-test

Hunde (og mennesker) arver to eksemplarer af alle vore gener (undtagen de, der sidder på X- eller Y-kromosomet). Et fra faderen, som kommer med hans sædcelle, og et fra moderen, som findes i ægcellen. DNA er det kemiske stof, som generne er bygget af. DNA er lange kæder af en mindre byggeklods, som findes i 4 forskellige varianter. Vi kalder dem A, T, C og G på grund af de elementer, de er sammensat af. Rækkefølgen af disse 4  byggeklodser udgør ”opskriften” for de proteiner, som en celle kan producere, og proteinerne er de stoffer, som får alle andre processer i cellen til at finde sted. Hvis der sker en fejl i rækkefølgen af byggeklodserne, vil der ikke blive dannet de rigtige proteiner, og cellens funktion vil blive forstyrret. Det er det, vi kalder en mutation.

 

Hvis din hund har arvet en mutation fra kun den ene forælder, vil det ”originale” gen fra den anden forælder oftest være i stand til at lave det rigtige protein, så cellen kan udføre arbejdet alligevel. Vi kalder det en recessiv mutation. Men har den arvet mutationen fra begge forældre, har cellen ingen mulighed for at kompensere, og den har dermed mistet den pågældende funktion. Det kunne f.eks. være evnen til at forhindre at cellen deler sig i utide.

 

Når man udvikler en DNA-test bruger man biokemiske metoder til at undersøge rækkefølgen af byggeklodserne (A, T, C og G) i et bestemt område af DNA’et. Man kan så se, om individet har to normale gener, to muterede gener eller ét normalt og ét muteret gen.

Testudvikling og validering

i 2000 inviterede den schweiziske Berner Sennen Klub til det første internationale symposium, hvor klubber fra hele verden samledes for at diskutere Bernerens sundhed. I tiden der fulgte, var der næsten hvert år et symposium, og interessen samlede sig hurtigt om Bernerens korte levetid og høje kræftforekomst.

 

På symposiet i 2005 deltog den franske genetiker, Dr. Catherine André, som fortalte, at hun og hendes medarbejdere ved universitetet i Rennes forskede i genetikken bag HS, en kræftform som også findes hos menneske. På grund af sin meget høje forekomst af HS, er Berneren en velegnet model, som kunne hjælpe denne forskning fremad. Vi – og især den franske klub – begyndte en meget stor indsamling af prøver fra Bernere, som blev opdelt i 2 grupper: Syge hunde, som havde – eller var døde af – HS og raske hunde, som var blevet mindst 10 år gamle. Den første gruppe var desværre den største.

På baggrund af dette materiale lykkedes det Dr. Andrés gruppe at identificere 9 områder af hundens DNA, hvor de syge hunde afveg fra de raske.

 

Når der er 9 områder, hvor hunden enten kan være normal (N) eller muteret (M), så er der 3 mulige kombinationer (NN, MM eller NM) for hvert område. Det giver 39 (=19.683) mulige kombinationer, som en hund kan have. Disse 9 genetiske markører tildeles forskellig vægt og derefter en score mellem 0 og 1, hvor den hund, som har MM på alle 9 positioner får 0, den som har NN på alle positioner får 1, og alle andre får et tal 0,xxx afhængigt af mutationerne.

 

Ud fra de første undersøgelser af 256 syge og 165 raske Bernere fik forskergruppen et resultat, der kan opsummeres nogenlunde sådan her: (Figuren er rekonstrueret efter det originale boksplot. Den viser IKKE de faktiske data)

Vi kan se, at der findes syge hunde med høje scores og raske hunde med lave scores, men den tydelige tendens er, at en lav værdi betyder en syg hund, og en høj værdi betyder en rask hund. Dette blev testet, og forskellen viste sig at være statistisk signifikant.

 

Hundene blev nu opdelt i 3 risikogrupper:

A – som er hunde med en score på 0,55 og derover. Det var 47% af de raske og 10 % af de syge hunde. Altså 4 x så stor chance for at være rask.

B – som ligger mellem 0,2 og 0,55. Det var 43% af de raske og 50% af de syge hunde, altså cirka samme risiko for at være syg eller rask.

C – hunde, hvis score ligger under 0,2. Det var 10 % af de raske og 40% af de syge hunde. Altså 4 x så stor risiko for at være syg.

 

Denne indledende undersøgelse og testudvikling blev hovedsageligt udført på hundredvis af prøver fra franske Bernere i et samarbejde mellem forskergruppen og den franske sennenhundklub AFBS, men i de følgende år blev der indsendt hundredvis af prøver fra mange andre lande, og testen er nu valideret til brug på Bernere fra hele verden.

At bestille en HS-test og bruge resultatet

Testen udføres af det franske laboratorie Antagene, på en blodprøve, som man får sin dyrlæge til at tage. På DBSKs hjemme findes en vejledning i, hvordan man helt praktisk indsender blodprøven og de nødvendige papirer. https://berner-sennen.dk/sundhed/vejledning-til-antagenes-hjemmeside.

Du kan teste en hund, som er over 3 måneder gammel, ved at indsende en blodprøve.

Testen kan også foretages på helt små, nyfødte hvalpe. I dette tilfælde indsendes et kindskrab (materialer tilsendes, når man bestiller testen), og da hvalpen endnu ikke er chippet, vil resultatet være uofficielt og kun til eget brug.

(En tredje mulighed er at lade dyrlægen udføre kindskrab på en hvalp, som er chippet, men endnu ikke fyldt 3 måneder. Dette resultat vil være officielt.)

Resultatet tilsendes som A – fire gange lavere risiko for at udvikle HS, B 50-50 risiko, eller C – fire gange højere risiko for at udvikle HS.

 

I starten var anbefalingen simpelthen at undgå at parre to højrisiko-hunde (C) med hinanden. Den franske forskergruppe advarer kraftigt mod at udelukke C-hundene fra avlen, da det ville eliminere over 30% af avlspopulationen. Det var jo det, som gav os problemet i første omgang.

 

Foretager man testen på nyfødte hvalpe, kan man bruge den til at vælge, hvilken hvalp man vil beholde til avl. Det har givet anledning til etiske diskussioner om, hvad man så stiller op med evt. C-hvalpe. Hvad fortæller man hvalpekøberne? Er det overhovedet OK at sælge en hvalp, som man ved er i risikogruppen? Til det kan man måske indvende, at hvalpene ikke har større risiko, end de ville have haft uden testen, og at den generelle risiko for at en berner får HS i forvejen ligger på mindst 17%. Men det er helt klart noget, man bør overveje, inden man vælger at teste sit hvalpekuld.

HSIMS – Find det bedste match

Efter at testen er blevet mere udbredt har det vist sig, at visse A-A-kombinationer gav kuld med C-hvalpe, og at en C-B kombination i visse tilfælde kunne give bedre resultat end en C-A kombination. Hvordan kunne det nu gå til?

Det skyldes, at når der kombineres 9 genområder med hver 3 forskellige mulige kombinationer (NN, MM, NM)  fra to hunde, får man op til 262144 mulige kombinationer hos hvalpene. Der er stadig ”kun” 19683 mulige unikke kombinationer, men hyppigheden af disse kombinationer ud af de 262144 vil være forskellig afhængig af forældrenes genetiske set up. Afhængigt af forældrenes konkrete kombinationer er det muligt at beregne disse, og derfra forudsige sandsynligheden for hver hvalp for at være A, B eller C.

Det er derfor muligt at vurdere hvilken af to A-hanner, der vil være det bedste match til den C-tæve, man vil have parret. Men da det er et meget stort regnearbejde, er der nu udviklet et værktøj, HSIMS (Histiocytic Sarcoma Index Mate Selection), som inde på Antagenes kundeside giver gratis adgang til at foretage denne beregning.

Instruktioner i brug af HSIMS-værktøjet kan findes her:

Vejledning til Antagenes hjemmeside

Her kommer et eksempel med tre beslægtede tæver (tæve 1 er moster til tæve 2 og 3)  kombineret med 5 forskellige hanhunde:

Tæve 1 (index A) Tæve 2 (index A) Tæve 3 (index C)
Afkoms

index

 A B C A B C A B C
Han 1 83% 16% 1% 88% 11% 1% 52% 39% 9%
Han 2 11% 78% 11% 31% 60% 9% 0% 13% 87%
Han 3 50% 50% 0% 63% 31% 6% 25% 25% 50%
Han 4 56% 44% 0% 71% 27% 2% 25% 44% 31%
Han 5 75% 25% 0% 83% 16% 1% 34% 53% 13%

 

Man ser, at selvom  to tæver har samme index, og er i familie med hinanden kan de give meget forskellige resultater med de samme hanhunde. Man ser også at det generelt giver en højere risiko når man bruger en C-hund i avl, men som også fremgår, så er det muligt at finde en god partner til en C-hund.

Efter at dette værktøj er blevet tilgængeligt, er det mindre interessant at få oplyst de testede hundes index. Men det kræver, at de hunde, der er testede tilmeldes HSIMS-værktøjet. Det gør hundens ejer let ved at logge på Antagenes kundeside (client.antagene.com) og markere de hunde, som man vil tilmelde. Din hunds status vil ikke blive vist til andre brugere.

Konklusion

Hundeavl har altid været baseret på, at vi vælger det ønskværdige og fravælger det, vi ikke bryder os om. Først baserede man valget af avlsdyr på synlige træk som eksteriør, bevægelser og adfærd. Senere kom røntgenundersøgelser og andre dyrlægeundersøgelser til. Og nu har vi DNA-tests for mange forskellige sygdomme, nogle mere relevante for Bernere end andre.

Man skal passe på, ikke at lade sig friste til at selektere alt for ensidigt ud fra bare én eller nogle få af disse faktorer, da det værste, der kan ske, er, at den genetiske variation i racen bliver for lille. Ved at man før i tiden linjeavlede kraftigt på nogle få eksteriøret overlegne individer, opnåede man at ”stabilisere typen”. Men man fik samtidigt opformeret diverse sygdomme. Det samme kan ske igen, hvis man f.eks. udelukkede den tredjedel af Bernerne, som har HS index C, fra avlen.

Gentests er et fantastisk værktøj, men de skal bruges med omtanke, og den største fare er stadigvæk høj indavlsgrad, som også er associeret med kortere levetid, øget risiko for kræft og autoimmune sygdomme, fertilitetsproblemer og små kuld.

 

Denne test giver os den første databaserede mulighed for at avle væk fra HS. Der forskes stadig i at udvikle en direkte test for de gener, som specifikt er årsag til sygdommen. Men indtil den er til rådighed er HS risikotesten og HSIMS-værktøjet den bedste metode vi har til at reducere forekomsten af Histiocytært sarkom i vores race.

Forfatter: Birgitte Damsgaard